2024年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌年会（ESMO BC）于5月15日至17日（CEST）在德国柏林会展中心盛大举行。作为乳腺癌研究领域内极具影响力的国际会议，大会亮点众多，涵盖乳腺癌的靶向治疗、内分泌治疗、免疫治疗等，多项重磅研究结果公布。其中，全球首个AKT抑制剂Capivasertib联合氟维司群治疗芳香化酶抑制剂（AI）耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌的III期临床试验——CAPItello-291研究亮相本次大会（摘要号：183MO），公布了第二次无进展生存期（PFS2）和首次后续化疗时间（TFSC）的分析结果，为乳腺癌治疗带来新的启示。
在此背景下，《中国医学论坛报》特邀中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授接受专访，围绕CAPItello-291研究最新结果及其对乳腺癌治疗策略可能产生的影响，分享宝贵经验。现整理采访精粹，以飨读者。
专家简历
刘强 教授
中山大学孙逸仙纪念医院外科主任
逸仙乳腺肿瘤医院执行副院长、乳腺外科主任
教授、主任医师、研究员、博士生导师
中南大学湘雅医学院七年制临床医学专业毕业
新加坡国立大学医学院外科博士
哈佛大学Dana Farber癌症中心讲师
ESO-ESMO年轻乳腺癌国际共识专家组成员
亚洲乳腺癌协作组成员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会常务委员
CSCO 乳腺癌专家委员会 副秘书长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员
广东省医学会乳腺病学分会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会候任主任委员
论坛报
CAPItello-291研究是全球首个AKT通路抑制剂Capivasertib的关键Ⅲ期研究。在刚刚落下帷幕的2024年ESMO BC大会上，CAPItello-291研究进一步公布了第二次无进展生存期（PFS2）和首次后续化疗时间（TFSC）的分析结果，能否请您介绍CAPItello-291研究概况，并分享一下本次大会公布的PFS2、TFSC分析结果。
刘强教授：CAPItello-291研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球多中心Ⅲ期临床试验，在去年已经公布了主要研究终点，并且引起了热烈的讨论。该研究共纳入了708例HR+/HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌患者，均是在接受AI治疗期间或之后疾病复发或进展，分别接受AKT抑制剂Capivasertib+氟维司群治疗或安慰剂+氟维司群治疗。这项研究取得了瞩目的成功，见刊发表于《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine，NEJM）。
CAPItello-291研究既往发布的结果显示，无论伴有或不伴有AKT通路改变，相比安慰剂+氟维司群组，Capivasertib+氟维司群组的中位无进展生存期（mPFS）均显著延长。总人群的疾病进展风险降低40%（mPFS：7.2个月 vs 3.6个月，HR=0.60，95%CI 0.51-0.71），其中伴有AKT通路改变人群获益更为显著，疾病进展风险降低50%（mPFS：7.3个月 vs 3.1个月，HR=0.50，95%CI 0.38-0.65）。
PFS结果
内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂已成为晚期HR+乳腺癌的标准一线治疗方案，但CDK4/6抑制剂耐药后的治疗选择一直存在争议，对于这类患者该如何进行后线选择？CAPItello-291研究带来了启示，其亚组分析显示对于CDK4/6抑制剂经治、肝转移亚组以及化疗经治患者，Capivasertib+氟维司群组PFS均显著获益。安全性方面，该方案的不良反应整体可控，患者耐受性良好。基于CAPItello-291研究的出色结果，Capivasertib已于2023年11月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，成为了全球首个获批的AKT抑制剂。
本次，CAPItello-291研究在ESMO BC大会上公布的是PFS2和TFSC结果，亦表现非常亮眼。在整体人群和PIK3CA/AKT1/PTEN突变人群（占比40.8%）中，Capivasertib+氟维司群组的PFS2和TFSC均显著优于安慰剂+氟维司群组。
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总人群中，Capivasertib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的中位PFS2为14.7个月 vs 12.5个月（HR=0.70，95%CI 0.57-0.86）；中位TFSC为11个月 vs 6.8个月（HR=0.63，95%CI 0.52-0.75），显著推迟了后续化疗时间。
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PIK3CA/AKT1/PTEN突变人群中，Capivasertib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的中位PFS2为15.5个月 vs 10.8个月（HR=0.52，95%CI 0.38-0.71）；中位TFSC为11.0个月 vs 6.0个月（HR=0.56，95%CI 0.42-0.74）。
PFS2结果
TFSC结果
由此可见，此次报道的结果再次证实了Capivasertib+氟维司群用于HR+乳腺癌二线治疗的有效性，并且不影响后续治疗的疗效，是一个非常亮眼的结果。
论坛报
请您从晚期乳腺癌全程管理的角度，谈谈Capivasertib联合氟维司群对PFS2和TFSC的改善有怎样的意义？
刘强教授：对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，各大指南均推荐内分泌治疗为前线治疗方案，但单纯的内分泌治疗到二线、三线的时候患者PFS越来越短，后线治疗效果非常不理想。因此，在CDK4/6抑制剂一线治疗进展后，该如何优化治疗策略以延长患者生存，延缓化疗，一直是临床中关注的焦点。
对于晚期乳腺癌而言，我们往往形容这个时候不再是短跑，而是一场长跑运动，要平稳地跑下来，跑得越长越久就越好，疾风骤雨地将癌细胞全部杀死已经没有可能。因此在晚期乳腺癌的治疗中，我们治疗的目标是尽可能延长患者的生存期，同时尽可能控制患者症状及不良反应，让患者能够有质量、有尊严地活着。也正是如此，我们期望能够将化疗尽可能推迟。
CAPItello-291研究中，Capivasertib+氟维司群方案令二线治疗的PFS和PFS2均有了显著的延长，并且将化疗的时间推迟了近半年，这是一个非常好的结果，意味着患者可以在更长时间内维持疾病稳定状态，延迟疾病进展。同时该方案也推迟了化疗的开始，令患者有更多的时间恢复身体机能，还在一定程度上减少了长期治疗过程中的副作用累积，保障生活质量。从全程管理的角度来看，晚期乳腺癌的治疗需要为患者提供一种平衡疗效和安全性的治疗方案，使他们能够在尽可能长的时间内保持良好的生活状态，拥有“高质量”的生命，CAPItello-291研究的结果无疑达到了我们的预期。
论坛报
乳腺癌倡导个体化治疗、精准诊疗，患者的基因特征及肿瘤分子标志物的检测变得日益重要。您如何看待当前临床应用基因检测指导患者的治疗策略？
刘强教授：针对乳腺癌患者的基因检测包括多种类型，其中既有BRCA1/2等经典遗传突变的基因检测，也包括个体化治疗的基因检测。如21基因检测和70基因检测等用于预测早期乳腺癌患者的复发风险，指导化疗决策；再如晚期乳腺癌治疗靶点的基因检测，用以指导个体化精准治疗选择。我认为，基因检测对于乳腺癌治疗有着重要的意义，尤其对于晚期患者而言则更加必要。正如托尔斯泰所说，“不幸的家庭各有各的不幸”，晚期患者的情况亦是如此，每一位复发患者的肿瘤都有其独特的特征。因此，进一步了解其基因突变状况，寻找个体化的治疗靶点和方案，能帮助医生更好地制定治疗策略。
我与ESMO主席Fabrice André教授曾多次进行交流，谈到这一话题，我们一致认为对于晚期乳腺癌患者应尽可能进行基因检测。André教授介绍，在他所在法国的医疗中心，几乎每位晚期患者都会接受基因检测，其价格约为600欧元，相对于每月接受靶向治疗如CDK4/6抑制剂所需要接近10000欧元的药物价格，基因检测的价格显得尤为便宜。但目前国内基因检测的价格往往较为昂贵，多数项目尚未进入医保，而且又缺乏统一的标准，所以导致临床上的推广应用还存在一定困难。
基因检测的价值应当得到更多医生和患者的关注和认可。在临床实践中，我们团队不少时候在接受基因检测的患者中发现独特的突变靶点，从而改变原有治疗方案，令患者能够获益更多。例如，曾有一位三阴乳腺癌脑转移的患者，我们通过基因检测发现了HER2点突变，经过针对性的TKI治疗，患者的病情得到了显著改善。此类成功案例不胜枚举，充分展示了基因检测在临床实践中的重要作用。
PIK3CA/AKT1/PTEN通路突变是HR+/HER2-乳腺癌最常见的突变之一，与内分泌治疗、CDK4/6抑制剂甚至化疗耐药性密切相关，以该通路为靶点的药物正如火如荼地研发中。如SOLAR-1研究证实Alpelisib治疗伴PIK3CA突变的HR+/HER2-患者具有良好疗效；再如，我们今天谈到的CAPItello-291研究已证明了AKT抑制剂Capivasertib在PIK3CA/AKT1/PTEN通路改变患者中的显著疗效。当然CAPItello-291研究中，不伴PIK3CA/AKT1/PTEN突变的人群也能从Capivasertib明显获益，只是伴有突变的人群可能获益程度更高。这与Alpelisib不同，Alpelisib主要针对携带PIK3CA突变的患者。
随着精准医学的不断进步，基因检测技术在指导晚期患者用药的作用将日益凸显。未来，期望基因检测能够进一步标准化，降低价格，以及早日进入医保，从而让更多的患者能够获益于精准治疗。精准治疗一定是乳腺癌诊疗的未来趋势，因此作为乳腺领域临床医生，应当重视并积极推动基因检测在乳腺癌治疗中的应用，以期为患者带来更好的治疗效果和生活质量。
转载自中国医学论坛报今日肿瘤
